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        達立通顆粒整體質量研究方案

        發布時間:2022-05-04 10:31:58 | 來源:【藥物研發團隊 2022-5-4】
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        依據《中藥復方制劑整體質量評價體系的構建及應用》中關于構建中藥復方制劑整體質量評價體系的技術路線,在中醫藥理論指導下開展達立通顆粒整體質量研究,包括研發立項研究、組方和方解研究、中藥材/飲片質量研究、生產過程控制技術研究、非臨床藥效和作用機制研究、組學和譜學研究、質量標志物和生物標志物研究、質量和質量標準研究、循證醫學、藥物經濟學研究。其目的和意義及具體研究方案如下:

        一、開展達立通顆粒整體質量研究的目的和意義

        中藥是我國的國粹,其在疾病治療過程中所體現的整體與系統觀念,使其在臨床治療中顯示出明顯的優勢,特別是在這次新冠病毒感染疾病防治中,中藥發揮了巨大作用,充分顯示了中藥在突發重大公共衛生事件疾病防治中的巨大優勢以及中醫藥治療優勢病種的重要臨床價值。

        中藥防病、治病所發揮的整體藥效的微觀是其多種成分作用于多個靶點,進而作用于多靶點形成的復雜網絡,最終產生協同性、整合性作用。

        然而,也正是由于中藥成分的復雜性,現行的中藥質控方法在控制和評價中藥質量方面具有較大的局限性,性狀特征、顯微鑒別、薄層鑒別、水分、某個化學成分定量檢測等指標并不能完全實現中藥質量控制的有效性和科學性。同時,由于中藥發揮臨床作用的多靶點性及眾多成分發揮治療作用的協同相關性,采用單一的指標性化學成分進行質量控制與評價是不科學和不全面的,存在一種有效成分對應多種藥材和一種藥材的質控成分并不是有效成分的現象,難以反映中藥的整體觀及安全性和有效性關鍵質量屬性。

        當前,絕大多數中藥存在“質-量-效”三者關系不明確的問題,在“質-量-效”三者之間開展相關性研究是中藥質控與評價研究的關鍵點和難點,制約著中藥的發展。因此,對中藥整體質量開展研究,建立中藥整體質量評價體系,對中藥發展具有極其重要的作用。因此,開展中藥復方制劑整體質量研究,構建中藥復方制劑整體質量評價體系對于中藥的傳承創新發展具有重要性、必要性和緊迫性。

        藥效團(化學標志物)、生物效應(生物標志物)評價方法是以充分體現中藥“質-量-效”的有機結合為出發點,以建立中藥微觀化學成分與宏觀生物效應的相關性量化指標為主要目標,實現對中藥質量的控制和科學評價。

        生物效應評價法與藥效團指標成分定量法和指紋圖譜法并不是替代與被替代的關系,而是相輔相成、整體反映中藥“質-量-效”的關系,是一種新的中藥整體質量控制和評價方法,可以完善和補充現有的質量評價方法。這些評價方法的有效結合,不僅可以鑒定品種和質量,而且還可以評價中藥藥效和安全性,充分反映以臨床價值為導向的中藥整體質量,形成使用對象明確、檢測手段先進、可操作性強的中藥質量科學評價方法。

        復方中藥是中醫藥理論的基礎,更是中醫藥治療疾病的精髓。水提醇沉是最普遍應用的中藥提取工藝,顆粒劑是與中藥傳統湯劑最相似、使用最普遍的中藥劑型。

        達立通顆粒是由12味中藥組成、采用水提醇沉中藥提取工藝和中藥顆粒劑制劑工藝制成的無蔗糖型顆粒劑。達立通顆粒自2005年上市以來,其安全性、有效性和可控性受到業界的普遍認同,已獲批轉換為非處方藥,納入多個中醫、中西醫、西醫專家共識意見和相關疾病診療指南,載入2020年版中國藥典,被中華中醫藥學會評選為2019年中藥大品種,是2020年版國家醫保目錄藥品和我國首批中成藥治療優勢病種臨床應用指南(2020年)推薦藥品。因此,開展達立通顆粒整體質量研究,構建達立通顆粒整體質量評價體系,對于中藥復方制劑整體質量研究和評價體系構建具有普適性、可復制性、可推廣性和可借鑒性,不僅極大地促進達立通顆粒質控水平和能力以及品牌的提升,也對促進構建中藥復方制劑整體質量評價體系具有重要作用。

        綜上所述,水提醇沉是中藥提取的常用方法,顆粒劑是中藥口服制劑的常用劑型,因此達立通顆粒整體質量研究項目成果具有普適性和可推廣性,不僅對促進達立通顆粒長期可持續發展具有重要而深遠的意義,對推進中藥國際化、規范化也將發揮重要作用。

        二、建立達立通顆粒整體質量研究的目標和主要任務

        為了進一步科學、合理地監控達立通顆粒質量,擬通過采用計算機、互聯網、物聯網等信息化和智能化技術及化學、現代分析化學、藥理學、毒理學、藥代動力學、生物化學、系統生物學、信息學、循證醫學等方法,建立達立通顆粒中藥材產地監控、中藥飲片炮制和提取以及制劑生產綠色智能制造標準體系,探索達立通顆粒生產全過程的量質傳遞規律、體內外指紋圖譜及主要藥效團質量標志物的體內外相關性、與臨床療效相關的生物標志物及生物活性檢測方法,并通過采用真實世界循證醫學研究方法進行驗證,建立以質量標志物和生物標志物為主要質控指標、能全面系統科學客觀反映產品質量、涵蓋產品全生命周期和生產全過程及全要素的達立通顆粒整體質量評價體系。

        目的

        構建能被國際社會認可的涵蓋達立通顆粒全生命周期、全生產過程和要素的整體質量評價體系,相關研究成果達到國際領先水平,推進達立通顆?,F代化、國際化發展,促進達立通顆粒品牌建設。

        目標

        2028年,基本完成達立通顆粒整體質量研究,基本構建達立通顆粒整體質量控制和評價體系。

        主要任務

        1、建立中藥材產地質量監控體系,提升中藥材質量管控水平和能力。

        2、進一步加強和完善中藥飲片質控技術標準,提升中藥飲片質量管控水平和能力。

        3、建立達立通顆粒綠色智能制造標準體系和技術規范,提升達立通顆粒生產質量管理水平和能力。

        4、在中醫藥理論指導下,探索功能性消化不良的病理病機和達立通顆粒的作用機制,進一步完善達立通顆粒應用手冊,指導合理用藥。

        5、探索達立通顆粒PK-PD標志物和PK-PD模型,為探索達立通顆粒質量標志物和生物標志物提供基礎。

        6、探索達立通顆粒治療功能性消化不良的質量標志物和生物標志物及其檢測方法,建立以質量標志物和生物標志物為關鍵質量屬性,充分反映藥物安全性、有效性和可控性的達立通顆粒整體質量控制和評價體系。

        三、達立通顆粒整體質量研究方案

        達立通顆粒立項研究方案

        通過對功能性消化不良的病理病機、流行病學、臨床治療學、藥物流行病學、中醫藥學、藥物經濟學的研究,分析國內外治療功能性消化不良藥物的現狀和發展趨勢,闡述中醫藥學對該疾病的認識和臨床實踐以及中醫藥治療該疾病的價值、特點和優勢,說明功能性消化不良是中醫藥治療的優勢病種,開發治療功能性消化不良的中藥具有良好的臨床應用價值和市場前景。

        達立通顆粒組方及方解研究方案

        根據中醫藥學對功能性消化不良疾病的認識和臨床實踐,通過對中醫藥文獻古籍和現代應用的分析研究,在中醫藥理論指導下,開展達立通顆粒組方研究,并應用中醫藥理論和現代研究成果對組方進行解析。

        達立通顆中藥材質量控制研究方案

        按照GAP的要求,對中藥基原、種苗、產地、中藥材生產和加工過程進行管控,開展中藥資源、生藥、中藥化學等研究,建立達立通顆粒中藥材質量標準和中藥材生產質量管理規范,探索建立公司+農業合作社+農戶中藥材質量產地監管模式,將達立通顆粒生產的質量保障體系延伸到中藥材種植加工環節,延伸到田間地頭,加強對達立通顆粒中藥材種子種苗、種植過程、農藥化肺使用、中藥材產地加工等源頭環節的管理,嚴格監控影響達立通顆粒中藥材質量的關鍵因素,穩定中藥材產地和質量,促進中藥材質量提升。

        達立通顆粒中藥飲片質量控制研究方案

        進一步加強達立通顆中藥飲片炮制方法、工藝參數、炮制程度、貯藏條件及養護管理的監管手段研究,制定達立通顆粒中藥飲片標準指紋圖譜,建立中藥材/中藥飲片生產流通使用全過程追溯體系,促進中藥飲片質量提升。

        (五)達立通顆粒中藥前處理和提取質量控制研究方案

        進一步加強和完善達立通顆粒中藥前處理和提取生產工藝和過程控制研究,建立達立通顆粒中藥前處理和提取量質傳遞模型,制定達立通顆粒浸膏標準指紋圖譜,確認并驗證達立通顆粒中藥前處理和提取關鍵質量屬性和關鍵工藝參數,運用自動化、智能化、信息化、物聯網、互聯網、云計算和大數據技術,對達立通顆粒中藥前處理和提取生產全過程進行控制,建立達立通顆粒中藥前處理和提取綠色智能制造標準體系和生產質量管理規范。

        (六)達立通顆粒制劑生產質量控制研究方案

        進一步加強和完善達立通顆粒制劑生產工藝和過程控制研究,建立達立通顆粒制劑生產量質傳遞模型,制定達立通顆粒制劑標準指紋圖譜,探索達立通顆粒主要化學成分的量質傳遞規律,確認并驗證達立通顆粒制劑生產關鍵質量屬性和關鍵工藝參數,運用自動化、智能化、信息化、物聯網、互聯網、云計算和大數據技術,對達立通顆粒制劑生產全過程進行控制,建立達立通顆粒綠色智能制造標準體系和生產質量管理規范。

        (七)達立通顆粒治療功能性消化不良的藥效學和作用機制研究方案

        根據功能性消化不良藥理病機以及中醫藥學對該疾病的病、證、癥的認識和臨床實踐,參考中藥藥理學實驗方法、藥理學實驗方法及相關研究成果,利用藥理學手段,開展達立通顆粒促進胃腸運動、治療功能性消化不良作用機制研究。

        1、達立通顆粒促進胃腸動力作用機制研究方案

        以莫沙必利為陽性對照藥,以硫酸阿托品、乙酰膽堿、苯海拉明、氯化鈣、雷尼替丁為工具藥,開展達立通顆粒對小鼠小腸推進運動的作用、對硫酸阿托品所致胃腸動力障礙模型小鼠小腸推進運動的影響、對豚鼠離體回腸平滑肌及大鼠離體胃底平滑肌條的影響、對乙酰膽堿所致痙攣狀態下豚鼠離體平滑肌運動的影響、對硫酸阿托品所致的松弛狀態下豚鼠離體腸平滑肌運動的影響、對苯海拉明所致的松弛狀態下豚鼠離體腸平滑肌運動的影響、對乙酰膽堿致大鼠胃底平滑肌條收縮的影響、對氯化鈣致大鼠胃底平滑肌條收縮的影響、對阿托品致大鼠胃底平滑肌條舒張的影響、對苯海拉明致大鼠胃底平滑肌條舒張的影響、對雷尼替丁致大鼠胃底平滑肌條收縮的影響、對大鼠胃腸電活動的作用以及對功能性消化不良模型大鼠血清胃動素、組織胃動素、胃酸和胃蛋白酶分泌、小腸推進度、胃排空的作用研究,探索達立通顆粒通過促進胃腸運動治療功能性消化不良的作用機制。

        2、基于網絡藥理學和分子對接開展達立通顆粒治療功能性消化作用機制研究方案

        應用TCMSP等數據庫,篩選達立通顆粒中各藥物主要活性成分與功能性消化不良疾病靶點的相關性,構建“中藥-化學成分-靶基因-疾病”網絡,再構建蛋白質相互作用關系網絡,GO功能富集與KEGG信號通路富集,最后通過PDB數據庫和ZINC數據庫分別搜索集度值排名靠前的各蛋白質和小分子配體,應用AutoDockToolsl.5.6軟件進行分子對接,通過對達立通顆粒治療功能性消化不良主要藥效成分、作用靶點、作用通路的分析,探索達立通顆粒治療功能性消化不良的作用機制。

        3、達立通顆粒通過調節腦腸菌軸治療功能性消化不良作用機制研究方案

        通過開展達立通顆粒對腦腸菌軸調節作用的研究,探索達立通顆粒治療功能性消化不良的作用機制。

        (1)達立通顆粒對模型動物腸道內源性分子變化研究

        通過開展模型動物與達立通顆粒給藥后腸道內容物、腸道組織中內源性分子、神經遞質、腸道菌群的變化研究,明確模型動物腸道中內源性分子、神經遞質、菌群的變化,達立通顆粒對上述分子、遞質、菌群的調節作用。

        (2)達立通顆粒對模型動物腸內分泌細胞受體變化研究

        通過開展模型動物與達立通顆粒給藥后腸道組織內分泌細胞中相關受體表達水平,與腸道中內源性分子、神經遞質的變化進行關聯分析研究,評估可能影響的受體、遞質,為達立通顆粒作用機制研究提供靶點。

        (3)達立通顆粒對模型動物腸道菌群、活性分子變化研究

        對比研究模型動物腸道菌群、內源性分子的異常變化,達立通顆粒的調節作用,確定重點菌系、關鍵分子,進行定植培養、調控或補充,采用偽無菌動物進一步研究和考察達立通顆對病理模型動物的影響與藥效,明確與病理相關的腸道菌系、活性分子,為達立通顆粒作用機制研究提供依據。

        (4)達立通顆粒對模型動物中樞神經系統神經遞質、內源性分子變化研究

        通過開展模型動物與達立通顆粒給藥后激動的主要腦區、腦區內源性分子、遞質的變化,確主要影響腦區、內源性分子、神經遞質的變化,以及達立通顆粒調節作用研究,探索達立通顆粒成分對功能性消化不良模型動物中樞神經、神經遞質的調節作用機制及相關藥效機理。

        (八)達立通顆粒質量標志物和生物標志物總體研究方案

        運用現代藥物分析技術、化學組學、藥理學、藥代動力學、系統生物學、生物信息學等技術,開展達立通顆粒血清指紋譜與PK-PD標志物研究,探索達立通顆粒治療功能性消化不良質量標志物和生物標志物,為建立達立通顆粒整體質量控制技術標準提供基礎。

        1、達立通顆粒指紋圖譜研究

        (1)達立通顆粒體外指紋圖譜研究

        采用基于LC/MS測定技術,研究達立通顆粒制劑提取成分指紋譜,解析達立通顆粒制劑中所含原型中藥成分,為入血成分及其代謝物研究提供基礎。

        (2)達立通顆粒體內血清指紋譜研究

        采用基于LC/MS、LC/Q-TOFMS等手段,研究動物達立通顆粒制劑給藥后入血藥物成分、代謝物,明確達立通顆粒制劑血清指紋譜。通過比較達立通顆粒制劑體外指紋譜、體內入血成分/代謝物指紋譜,確定達立通顆粒制劑體內入血藥物原型成分、高暴露藥源性成分。

        (3)達立通顆粒原型藥物成分與代謝物鑒定

        采用UPLC/Q-TOFMS、UPLC/TT-TOFMS等手段,對照標準品、質譜碎片、裂解規律,對達立通顆粒制劑入血藥物成分、代謝物進行分析鑒定,初步確定達立通顆粒制劑藥物成分及代謝物。

        2、達立通顆粒藥代動力學與PK標志物研究

        (1)達立通顆粒藥物原型成分及代謝物來源研究

        采用體外與體內結合方式,研究達立通顆粒制劑體內原型藥物和代謝物,即在體外溫解體系中,研究達立通顆粒制劑中原型藥物成分在肝/腸微粒體、S9等代謝體系中的代謝物,與腸內容物、膽汁、尿液中藥物成分、代謝物進行對比研究,明確達立通顆粒制劑體內代謝物來源的原型藥物、可能的代謝方式、代謝途徑。對于重點成分研究代謝酶亞型。

        (2)達立通顆粒入血成分測定方法學研究

        根據達立通顆粒制劑藥物成分來源及體內暴露水平,選擇3~5種藥物成分/主要代謝物,建立LC/MS-MS定量測定方法,考察方法的準確性、精確性、穩定性、靈敏性、耐用性、可靠性。

        (3)達立通顆粒入血成分藥代動力學研究

        選擇正常大鼠,給予不同劑量達立通顆粒制劑,測定達立通顆粒制劑藥物成分/代謝物在血漿、腸道、糞便、尿液與主要組織中的暴露水平,初步明確達立通顆粒制劑入血成分的藥代動力學性質、體內吸收、分布、排泄特點。初步明確達立通顆粒在模型動物中的PK標志物。

        (4)達立通顆粒藥物成分吸收與生物利用度研究

        針對達立通顆粒制劑入血的主要藥物成分,研究在灌胃與靜脈注射給藥后體內暴露水平、藥代動力學差異,明確達立通顆粒制劑藥物成分的吸收與生物利用度。

        3、達立通顆粒治療功能性消化不良主要藥效團物質與主要藥效成分研究

        (1)達立通顆粒對功能性消化不良模型動物的藥效研究

        以莫沙必利為對照藥,研究達立通顆粒、主要藥物成分、藥物成分組合對不規則飲食誘導功能性消化不良大鼠的藥效,初步明確達立通顆粒治療功能性消化不良的主要藥效成分、藥效團物質和藥效物質的量質傳遞規律。

        (2)達立通顆粒對夾尾刺激模型動物的藥效研究

        以莫沙必利為對照藥,研究達立通顆粒、主要藥物成分、藥物成分組合對夾尾刺激大鼠的藥效,初步明確達立通顆粒治療功能性消化不良的主要藥效成分、藥效團物質和藥效物質的量質傳遞規律。

        (3)達立通顆粒對動物平滑肌、胃腸活動等藥效研究

        以莫沙必利為對照藥,研究達立通顆粒、主要藥物成分、藥物成分組合對不同動物胃底平滑肌、離體回腸平滑肌、在體腸運動、胃酸、胃蛋白酶分泌、扭體次數等,初步明確主要藥效成分、藥效團物質、有效成分組合。

        4、達立通顆粒的體內藥效標志物研究

        (1)病理標志物研究

        采用靶向和非靶向多通路分析全掃描代謝組學研究平臺,研究功能性消化不良模型動物與正常動物腸道內容物、血液、腸道組織中內源性分子差異,與常規病理指標進行關聯分析,評估與疾病相關的內源性分子,尋找病理標志物。

        (2)藥效標志物研究

        采用代謝組學平臺,研究模型組、達立通顆粒給藥組腸道內容物、血液、腸道組織中內源性分子差異,與常規病理指標變化情況進行關聯分析,評估與藥效相關的內源性分子,結合病理狀態下的變化,初步明確潛在藥效標志物。

        (3)藥效團物質對藥效標志物調節研究

        采用藥效團物質組合方法,研究對模型動物腸道內容物、血液、腸道組織中內源性分子調節作用,重點研究對上述標志物的調節作用,明確藥效標志物。

        5、達立通顆粒的PK-PD 標志物與PK-PD模型研究

        (1)藥代標志物定量測定方法研究

        在確定藥代標志物后,建立靈敏、準確、可靠的定量測定方法,為藥代動力學研究、質量標準控制、一致性評價提供基礎。

        (2)病理模型動物藥代標志物PK研究

        采用病理模型動物,研究標志物體內藥代動力學,與正常動物進行比較,明確模型動物藥動力學變化與特點。

        (3)模型動物藥效標志物與PK-PD研究

        研究達立通顆粒制劑對病理模動物的藥效及藥效標志物的調節作用,結合藥代標志物變化,進行PK-PD關聯研究,明確PK標志物與PD標志物變化關系,建PK-PD 模型,為建立達立通顆粒質量標志物和生物標志物控制技術標準提供基礎。

        (九)達立通顆粒質量標志物和生物標志物具體研究方案

        1、達立通顆粒體外指紋圖譜研究

        通過系統分析達立通顆組方柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)12味中藥相關的化學成分分離、鑒定相關的文獻,結合TCMSP數據庫(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php),建立其化合物庫;應用UPLC-QTOFMS、UPLC-ITMS儀器,采用差異提取方案全面提取達立通顆各單味藥中成分,構建達立通顆粒成分整體指紋圖譜。

        通過收集達立通顆粒各味中藥材中成分和對照品,對上述對照品的質譜碎裂規律進行整理分析,基于碎片離子信息解析達立通顆粒所含各類中藥成分。為后期體內代謝與入血成分的指紋圖譜研究提供原型中藥成分。

        2、達立通顆粒中體內代謝與入血成分的指紋圖譜研究

        選擇SD大鼠,連續灌胃給予達立通顆粒(按藥效學評價的高劑量6.4g/kg)7天,于給藥后2h,4h,8h采集血液、胃、腸、肝臟等生物樣品,勻漿后經蛋白沉淀或固相萃取等方法對樣品進行前處理,分別將空白生物樣品及含藥生物樣品通過UPLC-QTOFMS、UPLC-ITMS分析,采集數據后,采用MarkerView軟件比較空白樣品和不同生物樣品中的差異,進而篩選出潛在的差異化合物,進一步在PeakView軟件中對其精確分子量、分子組成、碎片信息進行分析。首先對比藥物體外成分分析、體外指紋圖譜研究結果,鑒定入血的藥物原型成分。進一步采用特征離子碎片、質量虧損過濾、中性碎片丟失等方法,結合精確分子量和代謝規律,對入血的代謝物進行分析,初步確定可能的代謝產物。采用模型大鼠,重復進行上述工作。

        根據推測的代謝通路和代謝產物,采集大鼠膽汁、尿液進行分析,確認體內代謝物;采用體外肝微粒體、腸道微粒體、S9、肝腸勻漿等進行體外溫孵實驗,對其中的代謝物進行分析;進一步采用代謝酶抑制劑、重組酶對I相或II相代謝酶、代謝物進行確認,闡明中藥代謝物成分來源、體內代謝途徑和代謝方式。解析體外指紋譜和體內入血成分指紋譜的關聯方式,特別是體外成分與體內入血成分的來源關系,確定體內高暴露藥物原型成分和主要代謝物。

        在確定體內高暴露藥物原型成分和主要代謝物基礎上,從成分性質、檢測方法、可能的藥效貢獻等角度,確定3~5種成分,建立靈敏、穩定、特異的體內LC-MS/MS分析測定方法,研究正常大鼠給予達立通顆粒后體內藥代動力學過程,測定藥物主要成分在組織、糞便/腸道內容物、尿液(無對照品的代謝物可參比類似物進行半定量分析)中的暴露水平。確定主要藥物成分的體內分布特點、高暴露組織。

        采用模型大鼠進行對照試驗,比較正常大鼠和模型大鼠的相似性和差異性,評價腸道功能變化對相關成分的吸收及體內藥代動力學性質的影響,確定PK標志物。

        3、達立通顆粒中主要藥效團物質與作用機理探索

        采用夾尾刺激、不規則飲食誘導功能性消化不良大鼠模型,將動物分為正常組、模型組、達立通顆粒低劑量組(3.2g/kg)、達立通顆粒高劑量組(6.4g/kg)、陽性藥組(枸櫞酸莫沙必利1.5mg/kg)。其中大鼠造模約3天,造模成功后給藥,給藥周期為7天。分別于在給藥第3天和第7天當天,給藥后6h,采集大鼠血漿、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸組織,糞便,尿液。檢測的生化指標主要有:血清胃動素水平、組織胃動素水平、五羥色胺1A受體表達(WB或免疫組化)、環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)等的表達。將低劑量、高劑量與模型組比較,考察達立通顆粒給藥后相關指標改善情況,再與陽性藥組進行對比,評價藥效優劣。

        結合達立通顆粒體外指紋圖譜、主要活性成分的含量、入血成分譜、主要成分體內暴露水平、主要代謝物暴露水平,選擇主要藥物成分(3~5個),分別按高劑量達立通顆粒給藥所含藥物量(原型藥物),或體內所能達到的濃度(原型藥物的代謝物,需要預試驗給藥),分別考察單個成分藥效,并依次在細胞水平、離體水平和整體動物水平進行藥效研究,重點考察對胃底平滑肌條收縮的影響,考察功能性消化不良大鼠的促胃腸動力指標,與達立通顆粒的藥效進行對比,確認各成分對各藥效指標的貢獻,初步確定各成分的藥效及差異化作用,為多成分組合藥效研究提供依據。

        4、達立通顆粒中體內藥效標志物研究

        功能性消化不良,不僅體現在胃腸道功能減弱,還體現在因食物消化、營養物質吸收障礙,而造成的體內相關營養物質在腸道內容物、循環系統中濃度水平產生較大差異。有研究表明,在功能性消化不良大鼠體內,可見能量代謝、氨基酸代謝、腸道菌群及宿主共代謝相關的代謝物發生明顯改變。因此,采用代謝組學技術,對腸道內容物、血液中小分子成分進行研究,有利于發現與病理相關的標志物、藥效相關的標志物。應用代謝組學平臺(GC-MS,UPLC-TOF/MS),采用非靶向代謝組學和靶向代謝組學(色氨酸等代謝通路)方法,首先研究模型動物與正常動物的差異,解析腸道內容物、血液中內源性小分子物質的變化,初步確定與功能性消化不良相關的潛在標志物,與常規指標作關聯分析,初步確定臨床病理指標。

        在此基礎上,進一步研究達立通顆粒用藥后對相關的內源性小分子的調節作用,特別是上述潛在標志物的調節作用;通過與陽性藥對比,明確與藥效相關的標志物。將達立通顆??烧{控的內源性小分子與常規效應指標進行關聯分析,結合代謝通路分析,發現與功能性消化不良相關的藥效標志物。如有必要,采用同位素標準品建立內源性物質檢測方法。

        5、達立通顆粒中藥效成分與標志物測定方法研究

        結合以上各項研究,對達立通顆粒制劑中成分、吸收入血的活性成分、體內暴露水平(AUC)、主要生化指標、內源性小分子、潛在的藥效標志物等進行關聯分析,建立藥物成分-臨床效應-內源性藥效指標(間接效應指標:內源性物質)PK-PD模型,將劑量、藥物成分、含量等主要變量與藥效間的關系加以定量化描述。為臨床研究和臨床個體化給藥提供理論依據。

        根據上述研究結果,明確達立通顆粒主要藥效成分和入血成分,確定2~3種主要藥效的原型藥物成分,利用標準品建立LC/MS分析方法,對方法的準確度、精密度、專屬性、重復性、穩定性、耐用性等指標進行全面考察,為達立通顆粒制劑質量控制提供方法。

        根據上述研究結果,綜合分析體內外藥物成分和主要代謝物,確定PK標志物,建立PK標志物分析方法,為藥代動力學研究提供方法學基礎。

        根據上述研究結果,綜合分析常用藥效指標和內源性小分子指標,確定藥效PD標志物,建立PD標志物測定方法,為藥效評價和藥效研究提供方法學基礎。

        (十)真實世界循證醫學研究方案

        根據達立通顆粒質量標志物和生物標志物研究成果,運用真實世界研究方法,以莫沙必利片、枳術寬中膠囊為對照藥,開展達立通顆粒循證醫學研究,對達立通顆粒治療功能性消化不良的主要藥效團、質量標志物、生物標志物與臨床功效的關系進行確認與驗證,為建立達立通顆粒整體質量評價體系提供高質量臨床證據。

        (十一)藥物經濟學分析評價研究方案

        1、以化學藥物為參比的達立通顆粒治療功能性消化不良成本-效果分析研究方案

        以莫沙必利為參比,通過對達立通顆?,F有文獻的梳理,全面掌握當前達立通顆粒研究文獻的現狀,數據提取由兩位研究者獨立進行,并進行交叉核對。數據提取主要內容涉及納入研究的基本情況、研究結局指標(有效率、顯效率)等。根據文獻梳理結果,采用“顯效率和有效率”作為臨床產出指標,對達立通顆粒治療功能性消化不良的成本-效果進行分析,對達立通顆粒治療功能性消化不良的藥物經濟學效益進行評價。

        2、以中藥為參比的達立通顆粒治療功能性消化不良快速衛生技術評估研究方案

        運用快速衛生技術評估方法,對達立通顆粒和枳術寬中膠囊、蓽鈴胃痛顆粒和氣滯胃痛顆粒(片/膠囊)治療功能性消化不良的有效性、安全性、經濟性進行評估和對比。通過對中英文八大數據庫中四種中成藥治療功能性消化不良的臨床研究進行全面系統的檢索,由兩名研究者獨立對檢索到的文獻進行文獻篩選、數據提取和質量評價,對納入的研究進行定性整合分析,對達立通顆粒治療功能性消化不良的藥物經濟學效益進行評價。

         

        文獻資料

        1、國家藥監局關于達立通顆粒轉換為非處方藥的通知(食藥監辦藥化管[2014]12號)

        2、中華中醫藥學會脾胃病分會,功能性消化不良中醫診療專家共識意見(2017),中華中醫藥雜志,2017,32(6)2595~2598

        3、中華中醫藥學會脾胃病分會,胃脘痛中醫診療專家共識意見(2017),中醫雜志,2017,58(13)1166~1170

        4、中華中醫學會脾胃病分會,慢性胃炎中醫診療專家共識意見(2017),中華中醫藥雜志,2017,32(7)3060~3064

        5、中華中醫藥學會脾胃病分會,胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017),中國中西醫結合消化雜志,2017,25(5)321~326

        6、中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會,功能性消化不良中西醫結合診療共識意見(2017),中國中西醫結合消化雜志,2017,25(12)889~894

        7、中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會,胃食管反流病中西醫結合診療共識意見(2017),中國中西醫結合消化雜志,2018,26(3)221~226

        8、中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會,慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見(2017),中國中西醫結合消化雜志,2018,26(2)121~131

        9、中華醫學會消化病學分會胃腸功能性疾病協作組、中華中醫藥學會脾胃病分會,西醫合理使用中成藥治療功能性消化不良臨床指南,中華消化雜志,2020,40(2)83~86

        10、國家藥典委員會,中華人民共和國藥典,2020年版,一部:883~885

        11、國家醫保局、國家人社部《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》(醫保發[2020]53號)

        12、中華中醫藥學會,中藥大品種科技競爭力研究報告,人民衛生出版社(2019版),第一版,2020.8:235

        13、黃璐琦等,道地藥材標準匯編(上、下冊),北京科學技術出版社,第一版,2020.1

         

         

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