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        達立通顆粒整體質量研究進展(一)

        發布時間:2022-05-05 10:30:22 | 來源:【藥物研發團隊 2022-5-5】
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        依據《中藥復方制劑整體質量評價體系的構建及應用》中關于構建中藥復方制劑整體質量評價體系的技術路線,按照《達立通顆粒整體質量研究方案》,開展達立通顆粒整體質量評價研究,包括研發立項研究、組方和方解研究、中藥材/飲片質量研究、生產過程控制技術研究、作用機制研究、質量標志物和生物標志物研究、循證醫學研究、藥物經濟學研究。根據項目進展情況,我們將陸續報道相關研究成果。本期介紹達立通顆粒研發立項研究、組方和方解研究成果。

        一、達立通顆粒研發立項研究

        胃腸動力是指胃腸部肌肉的收縮蠕動力,包括胃腸部肌肉收縮的力量和頻率,是醫學界基于內鏡和影像學技術、胃腸疾病基礎醫學研究和相關診斷技術研究成果提出的新概念,是人們對胃腸疾病病因學的新認識。通過食管測壓、B超、鋇餐造影、鋇灌腸造影、胃腸鏡、CT、核磁掃描、食管pH、壓力監測、高分辨阻抗分析、胃排空試驗、胃腸排空試驗、氫呼氣試驗、肛門括約肌壓力測定、排糞造影等方法檢查胃腸動力。

        胃腸動力不足或障礙導致的功能性胃腸疾病,是由生物、心理、社會等因素共同作用導致的腸腦互動異常、臨床上缺乏解剖結構異常,表現為慢性或反復發作的胃腸道癥狀的綜合征,如功能性消化不良、胃食管反流、功能性便秘等,是消化科最常見的疾病。

        功能性消化不良是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀,經檢查排除引起上述癥狀的器質性疾病的一組臨床綜合征。癥狀可持續或反復發作,病程超過一個月或在過去的十二月中累計超過十二周,是臨床上最常見的一種功能性胃腸疾病。

        通過對功能性消化不良的流行病學、病因學、病理學、臨床治療學、藥物流行病學、中醫藥學研究,研究功能性消化不良的主要病因、未滿足的臨床治療需求、中醫藥學對該疾病的認識和臨床實踐以及中醫藥在治療該疾病中的臨床價值、特點和優勢,說明功能性消化不良是中醫藥治療的優勢病種,開發用于治療功能性消化不良的中藥具有重要性、必要性、可行性和緊迫性。

        背景

        胃腸動力是指胃部和腸部肌肉的收縮蠕動力,包括胃部和腸部肌肉收縮的力量和頻率。胃腸動力障礙不是一種病名,而是導致非潰瘍性消化不良和非潰瘍性慢性胃炎等功能性胃腸疾病的主要原因。造成胃腸動力障礙的因素包括精神情緒變化、胃分泌功能紊亂、腸道菌群紊亂、功能性消化不良、慢性胃炎等。當人的胃腸動力出現障礙時,會發生上腹脹滿、腹痛、胃食管反流、易飽、飯后腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等消化不良癥狀。

        早飽、腹脹、腹痛、胃食管反流等癥狀會影響患者正常進食,也會影響機體對正常營養物質的吸收。此外,胃排空減慢可導致食物在胃中滯留時間延長,胃酸分泌增加,進而造成黏膜損害,久而久之,容易產生胃炎。胃炎會進一步促使胃腸動力減緩,由此造成惡性循環,并可能演變成胃癌。

        1964年,中樞與外周多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺首次作為止吐藥在臨床應用,商品名為“胃復安”、“滅吐靈”,是上個世紀70至80年代臨床應用最廣泛的止吐與促胃腸動力藥物。這類藥物是通過作用于化學感受器激發區而發揮止吐作用,但由于該類藥物可引起精神和椎體外系不良反應,臨床上逐漸被后來出現的其他藥物所取代。1995年,由于甲氧氯普胺的嚴重不良反應,美國、英國、澳大利亞等許多國家限制其不得在20歲以下年齡人群使用,除非是防止化療嘔吐必需。

        1978年,由楊森公司研發的促胃動力藥多潘立酮片在瑞士和西德獲準上市,是第一個外周多巴胺受體拮抗劑。1989年該藥進入我國,商品名為“嗎丁啉”,用于治療消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛。1990年,西安楊森公司首先向我國引入“胃動力”概念,指出消化不良中有一半以上原因與胃動力缺乏或不協調有關。然而,該藥雖然經過多次申報,但始終沒有被美國FDA批準上市,理由是嗎丁啉會導致心臟病甚至心源性猝死嚴重不良反應,使用嗎丁啉治療胃動力障礙所致疾病的風險遠遠大于獲益。

        1988年,由楊森公司研發的新一代促胃腸動力藥西沙必利在瑞典上市,它是一種非選擇性5-HT4受體激動劑,1994年進入我國,商品名為“普瑞博思”。1998年,西沙必利被發現可誘發致命性心臟QT間期延長和心動過速而撤出歐美市場。原中國國家食品藥品監督管理局對西沙必利作出限制性使用警告。

        由此可見,西藥在治療胃腸動力障礙所致的非潰瘍性消化不良和非潰瘍性慢性胃炎等功能性胃腸疾病方面具有明顯優勢,但也有其致命弱點,即嚴重不良反應,使得臨床缺乏治療胃腸動力障礙所致功能性胃腸疾病藥物的選擇性,存在未被滿足的臨床需求。

        立項

        在這種背景下,弘益人通過對中醫藥學和現代醫藥學的研究分析和比較,認為對于功能性胃腸疾病,西醫藥治療手段有限,而中醫藥具有獨特優勢,可作為具有中醫藥特點的臨床定位,并著眼于滿足臨床需求的中醫藥治療優勢病種,解決現代醫藥學手段不能解決的臨床問題或聯合現代醫藥學方法解決的復雜臨床問題。弘益人通過進一步深入研究分析,認為雖然傳統中醫沒有慢性胃炎、功能性消化不良等胃腸疾病的病名和概念,但可將其歸于“痞滿癥”、“胃脘痛”范疇。針對胃腸動力障礙性疾病的病理病機,弘益人認識到中藥在多靶點、多向調節胃腸運動功能、緩解胃腸動力障礙性疾病癥狀的安全性和有效性方面具有得天獨厚的優勢。

        于是,在1998年,弘益人針對胃腸動力障礙所致功能性胃腸疾病這一中醫藥治療優勢病種,為滿足臨床用藥需求,決定研發中藥治療藥物,明確在中醫藥理論指導下,以中醫藥臨床實踐和現代研究成果為依據進行組方,采用現代醫藥學技術進行開發的指導思想。針對運動障礙型功能性消化不良病機,根據中醫“腑氣以通為用”的原則進行達立通顆粒組方,方中大部分藥味均具有調節胃腸功能、促進消化之功效,而且處方用藥均得到現代藥理學和醫學的支持,治以通利消滯、和胃降逆之法,在此基礎上,亦兼顧清熱解郁及扶正祛邪之品的運用。

        研發

        在研究分析大量中醫藥典籍和現代研究文獻資料的基礎上,在中醫藥理論的指導下,弘益人開始了達立通顆粒處方和工藝研究,以嗎丁啉、西沙必利為對照的非臨床研究,采用中西醫結合評價指標觀察達立通顆粒用于胃腸動力障礙所致功能性胃腸疾病的藥效和安全性,為確定達立通顆粒處方組成、制備工藝和臨床定位提供了科學依據。

        藥效學研究結果表明,達立通顆粒能顯著提高大鼠離體回腸平滑肌、家兔離體回腸平滑肌及兔在體腸肌的收縮幅度和收縮頻率,明顯提高大鼠離體胃底條的收縮幅度和收縮頻率,促進正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌,促進小鼠的胃排空及小腸推進運動,增加阿托品所致便秘小鼠的排便次數和排便量??蓽p少小鼠腹腔注射醋酸所致的扭體反應次數,降低小鼠棉球肉芽腫的濕重和干重;對洋地黃酊所致家鴿的嘔吐反應有抑制作用。

        2001年,為了保護達立通顆粒的知識產權,弘益申請了“一種治療胃病的中藥及其制備工藝”發明專利,該發明專利在2021年榮譽中國優秀發明專利獎。

        2001年,達立通顆粒進入臨床試驗階段,開啟了其用于治療胃腸動力障礙所致功能性消化不良(痞滿癥)安全性和有效性的隨機、雙盲、雙模擬、西沙必利平行對照、以中西醫結合評價指標為終點的多中心循證醫學驗證研究。結果表明,以柴胡、枳實為君藥,木香、陳皮、清半夏為臣藥,蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)為佐藥十二味中藥材經水提醇沉提取有效成分和除雜、倍他環糊精包合揮發油、噴霧干燥制粒制成的無蔗糖型達立通顆粒,具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯的作用,用于肝胃郁熱所致痞滿證,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;運動障礙型功能性消化不良見上述癥狀者的療效與西沙必利相當,改善痞滿癥中醫證候的療效優于西沙必利,而且起效更快,安全性更好,未見明顯不良反應。2005年,達立通顆粒獲批生產上市。

        上市后再研究

        達立通顆粒上市之后,弘益開展了超過5萬例以莫沙必利為對照的大規模開放標簽真實世界循證醫學研究,進一步驗證在臨床廣泛應用的情況下,在真實世界的擴大人群中,達立通顆粒用于治療胃腸動力障礙所致胃腸疾病的安全性和有效性。結果表明,與莫沙必利比較,達立通顆粒改善胃腸動力障礙所致胃腸疾病相關癥狀的療效與莫沙必利相當,改善痞滿癥中醫證候的療效優于莫沙必利,而且起效更快,安全性更好,未見明顯不良反應。

        為了確保達立通顆粒質量,弘益人從源頭開始抓起,開展了中藥材產地質量控制、中藥提取及制劑生產過程自動化控制研究和中藥材、中間品(浸膏)、成品指紋圖譜研究,穩定了達立通顆粒中藥材產地和質量,建立了達立通顆粒生產全過程自動化控制體系和達立通顆粒中藥材、中間品(浸膏)、成品標準指紋圖譜。

        為了探索達立通顆粒藥效和臨床療效的作用機制,在達立通顆粒上市后,弘益人開展了其作用機理和網絡藥理學研究。結果表明,達立通顆??稍黾哟笫笪傅?、胃竇的收縮活動,降低幽門環行肌的運動指數,具有促進大鼠胃排空的作用;達立通顆粒對大鼠離體小腸肌條和離體結腸肌條自發收縮的作用可能部分經由腎上腺素能α受體介導,而與N受體、β受體、前列腺素或一氧化氮合成途徑無關;達立通顆粒促進小鼠推進運動的效應可能與組胺H1受體有關;達立通顆粒促進與協調兔離體腸平滑肌運動的效應可能是通過選擇性阻斷腸平滑肌M受體所介導;達立通顆粒中可能有抗μ型受體的物質存在并通過5-羥色胺系統發揮促進胃腸動力的作用;達立通顆粒為非競爭性鈣離子拮抗劑,通過對依賴性鈣離子通道和操縱性鈣離子通道的作用而促進小鼠離體小腸平滑肌收縮運動;達立通顆粒增強犬小腸電活動的作用途徑可能與M受體有關,通過此途徑達立通顆粒使犬小腸平滑肌鈣離子發生變化而誘發Ⅱ相提前出現,并延長其時程,使周期和I期時程縮短,從而促進犬小腸平滑肌運動;達立通顆粒能提高綿羊小腸峰電活動、Ⅱ相慢波負載峰電比率、Ⅲ相發生率和峰電強度,增強平滑肌的收縮強度,縮短MMC Ⅱ相的時程,促進小腸的消化和吸收能力;達立通顆粒促進胃腸運動的作用可能是通過刺激迷走神經膽堿能通路促進胃動素釋放這一機制而實現的;達立通顆粒對功能性消化不良大鼠具有明顯促進胃排空作用的機制與促進胃動素釋放及減少胃液素分泌有關,與胃竇肌間神經叢SP及VIP也有一定關系。

        運用網絡藥理學和分子對接技術研究達立通顆粒對功能性消化不良的作用機制。結果,篩選得到達立通顆?;钚曰瘜W成分71個。在133個與功能性消化不良有關的潛在靶基因中,黃酮類活性成分作用靶點占絕大部分,如山柰酚、橙皮素等,其次是生物堿類和有機酸類。黃酮類化合物對于功能性消化不良患者有良好的治療效果。有研究表明,橙皮素可改善胃腸屏障,減少胃腸炎癥,調節胃腸蠕動,改善惡心嘔吐等。經體外實驗證明,山柰酚對胃起保護作用,可抑制各種組織和細胞中促炎細胞因子的表達,在幽門螺旋桿菌引起的胃腸炎癥中,山柰酚通過抑制上調炎癥因子達到抗炎作用。該研究結果提示,達立通顆?;钚猿煞肿饔糜赑IK3CA、AKT1、STAT3、MAPK1等相關靶點,通過PI3K/AKT通路、MAPK通路、JAK-STAT通路等多個通路,調節炎癥因子水平、胃腸動力、抑郁情緒等作用治療功能性消化不良。揭示了達立通顆粒治療功能性消化不良的復雜分子網絡關系,從理論層面分析了達立通顆粒治療功能性消化不良的作用機制,體現了達立通顆粒多成分、多靶點、多通路協同治療功能性消化不良的特點,為探索中醫藥治療功能性消化不良的作用機制提供科學依據。

        正是由于達立通顆粒顯著的療效和良好的安全性以及弘益人堅持不懈的努力,達立通顆粒連續獲得《功能性消化不良中醫診療專家共識意見》《胃脘痛中醫診療專家共識意見》《慢性胃炎中醫診療專家共識意見》《胃食管反流病中醫診療專家共識意見》《功能性消化不良中西醫結合診療共識意見》《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見》《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見》《西醫合理使用中成藥治療功能性消化不良臨床指南》推薦,獲批轉換為非處方藥,被評為國家重點新產品,納入2015年版、2020年版《中華人民共和國藥典》和2017年版、2020年版國家醫保藥品目錄。

        2020年12月,我國首批發布的中成藥治療優勢病種臨床應用指南推薦達立通顆粒用于治療慢性胃炎。為了通過探索達立通顆粒治療功能性消化不良的質量標志物和生物標志物,為構建達立通顆粒整體質量評價體系提供基礎,2021年5月,南昌弘益與王廣基院士團隊合作開展的達立通顆粒治療功能性消化不良質量標志物和生物標志物研究項目在南京正式啟動,將通過研究達立通顆粒的體外指紋圖譜、體內血清指紋圖譜、藥代動力學與PK標志物、入血成分、藥物成分吸收與生物利用度、主要藥效團物質與主要藥效成分、體內藥效標志物、PK-PD標志物與PK-PD模型,探索達立通顆粒主要藥效團物質和藥效生物標志物,并以達立通顆粒主要藥效團物質和藥效生物標志物為質控指標,建立達立通顆粒主要藥效團物質檢測標準和達立通顆粒生物活性檢定標準,為達立通顆粒的整體質量控制和評價提供科學依據。與此同時,還將探索達立通顆粒對腦腸菌軸的作用,包括對腸道內源性分子、腸內分泌細胞受體、腸道菌群和活性分子、中樞神經系統神經遞質和內源性分子的影響,進一步深入研究達立通顆粒用于治療功能性消化不良的作用機制。并以此為基礎,進一步采用真實世界研究方法,通過循證醫學臨床研究,驗證達立通顆粒治療功能性消化不良的主要藥效團物質(質量標志物)和藥效生物標志物(生物標志物)及其作用機理。

        以構建達立通顆粒整體質量評價體系為契機,弘益人將積極推動中藥國際注冊技術指南和技術標準體系的建立,為中醫藥傳承創新發展繼續做出新的貢獻。由此可見,開展達立通顆粒整體質量研究,構建達立通顆粒整體質量控制和評價體系,不僅對于促進達立通顆粒長期可持續發展和品牌建設具有重要而深遠的意義,而且對于推進中藥國際化、規范化也將發揮重要作用。

        綜上所述,達立通顆粒的研發,充分體現了中藥治療功能性消化不良的特點和優勢,具有良好的臨床應用價值和市場前景。達立通顆粒整體質量評價體系的構建,不僅極大地促進達立通顆??沙掷m發展和品牌建設,還將對推動中醫藥傳承創新、現代化、國際化發展發揮積極作用,具有重要性、可行性和緊迫性。

        二、達立通顆粒組方及方解研究

        針對運動障礙型功能性消化不良病機,治療上宜在通利消滯、和胃降逆的基礎上,佐以清熱解郁之劑。另一方面,本病邪實為患,耗傷正氣,此時若單純運用行氣消導之品,恐重傷脾胃之氣,使正氣日虛,邪氣益盛,故處方設計時應注意到補虛健脾之品的配合。

        達立通顆粒處方根據中醫“腑氣以通為用”的原則,處方中大部分藥味都具有調節胃腸功能、促進消化之功效,而且處方用藥得到現代藥理的支持,治以通利消滯和胃降逆之法,在此基礎上,亦兼顧清熱解郁和扶正之品的運用。

        方中十二味中藥材均為中國藥典收載品種。方中柴胡、枳實為君藥,木香、清半夏、陳皮共為臣藥,蒲公英、六神曲(炒)、焦檳榔、焦山楂、雞矢藤、黨參、延胡索為佐藥。以上諸藥的歸經均與肝、脾、胃經有關,故不再另設引經使藥。

        柴胡性味苦、平,入心包絡、肝、三焦、膽經。既能輕清升散,又能疏泄,具有舒肝解郁清熱,調理胃腸滯氣的功能,是治肝氣郁結之要藥?!侗窘洝吩疲?/span>“主心腹腸胃中結氣,飲食積聚,寒熱邪氣,推陳致新?!薄侗静輦湟吩疲骸爸麝枤庀孪?,平肝、膽、三焦、包絡相火?!敝T氣機結則滯澀,行則暢通,本品既能舒肝解郁,條暢氣機,又能升舉清陽之氣,最適合肝臟喜條達而主疏泄之本性。

        枳實性味苦、微寒,入脾胃經,有破氣消積,瀉痰除痞之功能。用于飲食不消,胃腸積滯,脘腹脹滿,胸脅痞滿,腹痛便秘,泄痢不暢諸證?!侗窘洝费裕骸俺疅峤Y?!薄秳e錄》謂其:“除胸脅痰癖,逐停水,破結實,消脹滿,心下急痞痛?!辫讓嵭衅⑽笟鈾C壅滯,破氣除脹,消積導滯。

        柴胡、枳實共為君藥,一在肝,一在胃。一重在舒肝理氣,一重在和胃行滯,二藥合用,具有理氣行滯、和胃降逆的功能,對肝胃氣滯所致脘腹脹痛大有作用。

        木香性味辛、苦、溫,入脾、大腸經,功善行氣止痛。用于脾胃氣滯,脘腹脹痛等證,凡氣滯諸痛均可用之?!墩渲槟摇分^其:“散滯氣,調諸氣,和胃氣,瀉肺氣?!薄洞竺鞅静荨费灾骸爸涡母挂磺袣?,膀胱冷痛,嘔逆反胃,…健脾消食?!蹦鞠銡馕斗枷?,行氣止痛功效頗佳。此處用之配合君藥用治脅肋脘腹脹滿疼痛。

        清半夏辛、溫,入脾胃經。功善消痞散結,降逆止嘔,燥濕化痰。用于胃氣不和,胸脘痞悶,嘔惡等,有較好和胃降逆止嘔功能?!端幮员静荨氛f:“開胃健脾,止嘔吐?!薄墩渲槟摇分^之:“消胸中痞,膈上痰,除胸寒,和胃氣,燥脾濕?!?/span>

        陳皮辛、苦、溫,入脾、肺經。功善理氣健脾,燥濕化痰。用于脾胃氣滯,脘腹脹滿,惡心嘔吐,消化不良等?!侗窘洝氛f:“主胸中瘕熱逆氣,利水谷,久服去臭,下氣?!薄端幮哉摗分^其:“治胸膈間氣,開胃?!薄侗静菥V目》謂之:“其治百病,總是取其理氣燥濕之功。同補藥則補,同瀉藥則瀉,同升藥則升,同降藥則降。脾乃元氣之母,肺乃攝氣之簽,故橘皮為二經氣分之藥,但隨所配而補瀉升降也?!?/span>

        以上三藥互相配合,具有行氣消痞,降逆和胃之功,輔助君藥理氣暢中而共為臣藥。

        蒲公英,性味苦、甘、寒,入肝胃經。功善清熱解毒,為治肝胃氣痛之良藥。有舒肝解郁,清熱健胃之功?!侗静菪戮帯氛f:“蒲公英亦瀉胃火之藥,但其氣甚平,既能瀉火,又不損土,可以長服久服而無礙”。本方用之,助君臣藥舒肝理氣,清熱解郁。

        六神曲(炒)性味甘、辛,溫。入脾、胃經。消食和胃,用于食積不化,脘悶腹脹,消化不良及瀉泄等癥?!端幮员静荨罚骸盎人奘?,癥結積滯,健脾暖胃?!薄侗静菥V目》謂其:“消食下氣,治痰逆霍亂,泄痢脹滿諸疾?!?/span>

        焦檳榔性味辛、苦、溫。入胃、大腸經。善于行氣消積,用于食積氣滯,脘腹脹痛,大便不爽等癥?!端幮哉摗分^其:“宣利五臟六腑壅滯,破堅蕩氣,下水腫,治心痛,風血積聚?!薄侗静菥V目》謂其:“治泄痢后重,心腹諸痛,大小便氣秘?!?/span>

        焦山楂性味酸、甘,微溫。入脾、胃、肝經。功善消食化積、散瘀行滯,有助脾健胃,促進消化之功,用于食積停滯,油膩肉積,腹痛瀉泄等癥?!度沼帽静荨罚骸跋撤e補脾?!薄侗静菅芰x補遺》謂其:“健胃行結氣?!薄侗静菥V目》曰:“化飲食,消肉積癥瘕,痰飲痞滿,吞酸,滯血脹痛?!?/span>

        雞矢藤性味甘、酸,平?;钛?、散瘀、止痛,消食導滯,除濕消腫、解毒。用于脘腹疼痛,食少腹瀉痢疾等癥?!恫菽颈惴健罚骸把a虛癆,調理脾胃元氣?!薄墩渲槟摇罚骸俺凉褚鏆?,和中補陽,消痰除水,生津止渴,止瀉痢,……得枳實消脾滿氣分?!薄吨貞c草藥》謂其:“健脾除濕,益氣補虛?!?/span>

        以上五藥共助君臣藥助脾健胃,助運暢中。

        延胡索性味辛、苦,溫。入脾、肝經。功善活血、散瘀、理氣、止痛,凡氣滯血瘀引起的胸腹諸痛均可使用。尤其胃脘脅痛,最為適宜?!独坠诰恼摗罚?/span>“治心痛欲死?!薄夺t學啟源》謂其:“治脾胃氣結滯不散,主虛勞冷瀉,心腹痛,下氣消食?!薄毒V目》:“活血、利氣、止痛、利小便?!北酒分妓幮袣庵雇?。同時久痛入絡,氣滯亦可導致血行瘀阻,故延胡索又能行血散瘀,以消瘀滯,治療兼證。

        黨參性味甘,平。入脾、肺經,補中益氣。用于脾胃虛弱,氣虛不足,脾虛食少,倦怠乏力等癥?!侗静輳男隆罚?/span>“主補中益氣,和脾胃,除煩渴,中氣微弱,用之調補,甚為平妥”?!侗静菡x》謂其:“力能補脾養胃,潤肺生津,健運中氣,…其尤可貴者,則健脾運而不燥,滋胃陰而不濕,潤肺而不犯寒涼,養血而不偏滋膩,鼓舞清陽,振動中氣,而無剛燥之弊?!?/span>

        本證肝胃氣滯,中滿不消,然行氣消導之劑用多恐傷正氣,故用小量黨參固護脾胃之氣,以達到祛邪兼顧正氣,驅邪而不傷正之目的。

        以上七味藥,共助君臣藥舒肝和胃,行氣止痛、清熱解郁,共為佐助。

        諸藥配合,共奏清熱解郁,通利消滯,和胃降逆之功,使肝氣條達舒暢,胃得通降,諸證皆除。

         

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